Zum Vorkommen von Acrylamid in Lebensmitteln
Expertenbefragung
Bericht des Bundesinstituts für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin über das Expertengespräch vom 14. Mai 2002

 

Fragenkomplex Toxikologie

33. Zur Toxikologie von Acrylamid wurden die Endpunkte: Kanzerogenität, Mutagenität, Reproduktionstoxizität und Neurotoxizität diskutiert. Für Acrylamid liegt ein umfänglicher Risikobewertungsbericht, der im Rahmen der EU-Altstoffverordnung (EC 1488/94) durch den Berichterstatter UK unter Mitwirkung aller Mitgliedsstaaten, insbesondere auch Deutschlands, erstellt und im Konsens verabschiedet wurde. Die Experten schlossen sich übereinstimmend den in diesem Risikobewertungsbericht vorgenommenen Bewertungen an. Danach ist Acrylamid genotoxisch und mutagen sowohl in somatischen Zellen wie in Keimzellen. In Keimzellen wurde nachgewiesen, dass Acrylamid vererbbare Mutationen erzeugt. Acrylamid ist kanzerogen mit einer Einstufung in Kategorie 2. Die entsprechende IARC-Einstufung ist diejenige einer Kategorie 2A. Dies bedeutet, dass die im Tierversuch gefundenen Eigenschaften biologisch auf die menschliche Situation übertragbar seien und daher der Befund im Tierversuch als für den Menschen bedeutsam angesehen wird.

34. Acrylamid reagiert auch mit für die Zellteilung wesentlichen Proteinsystemen. Schon bei niedrigen Konzentrationen werden Microtubuli–assoziierte Proteine mit hoher Selektivität getroffen, wodurch Zytoskelett und Zellteilungsvorgang massiv beeinflusst werden. Es muss daher nicht notwendigerweise eine DNA-Schädigung der allein ausschlaggebende Faktor für die Tumorigenese sein. Acrylamid könnte sich nach Auffassung eines Experten damit hinsichtlich der Bewertung der Tumorigenese in die Gruppe der α ,β-ungesättigten Carbonylverbindungen einreihen, die als Inhaltsstoffe von Aromen bekannt sind, und bei denen eine ähnliche Problematik vorliegt.

35. Vom BgVV wird in diesem Zusammenhang allerdings auch auf eindeutig belegte, z. T. sogar vererbte clastogene Effekte hingewiesen.

36. Das Tumorspektrum schließt Tumore in Organen, welche endokriner Regulation unterliegen (z.B. follikuläre Adenome und Adenocarcinome der Schilddrüse, Adenocarcinome des Uterus), ein. Darauf wird ausdrücklich auch in der neueren Studie zur Kanzerogenese hingewiesen. Ob daraus auf hormonale Effekte bei der Kanzerogenese geschlossen werden kann, wurde diskutiert, wird aber wegen der genotoxischen Wirkung in Übereinstimmung mit dem EU-Bewertungsbericht derzeit nicht als entscheidender Wirkmechanismus angesehen. Zum Mechanismus der Kanzerogenese wurde erörtert, in welcher Weise die vorhandene Gentoxizität als der relevante Mechanismus angesehen werden muss, und ob die in der regulatorischen Toxikologie übliche Betrachtungsweise zutreffend sei, nach der für genotoxische Kanzerogene ein „Schwellenwert“ für die Tumorentstehung nicht angenommen werden kann.

37. Acrylamid muss im Gegensatz zu anderen chemischen Kanzerogenen nicht notwendigerweise erst im Stoffwechsel aktiviert werden, um mit DNA zu reagieren, tut dies andererseits ohne Aktivierung nur langsam und erst nach sehr langen Reaktionszeiten messbar. Daneben ist das durch Epoxidierung entstehende Stoffwechselprodukt Glycidamid als direkt alkylierendes Agens anzusehen. Die Experten sahen es als möglich an, dass die genotoxische Wirkung von Acrylamid einer nicht-linearen Dosis-Effekt-Beziehung unterliegen könnte. Nach ihrer Hypothese soll unter Annahme eines niedrigen Km des weiteren Metabolisierungs- und Inaktivierungsschrittes von Glycidamid mit Glutathion bei höherer Expositionshöhe als Km ein nicht-linearer Anstieg von Glycidamid zu einer die Repairmechanismen übersteigenden Veränderung an der DNA führen; daraus ergäbe sich für Expositionshöhen, die den Km überschreiten, eine „praktische“ Schwelle für die Tumorbildung. Auf Nachfragen an die Experten äußerten diese die Ansicht, dass mit relativ einfachen mechanistischen Studien an Zellkulturen abgeklärt werden könnte, ob tatsächlich eine „praktische“ Schwelle vorliegt oder nicht.

38. Eine weitere zentrale Frage ist neben der Beschreibung der möglichen Mechanismen die nach der Dosis–Wirkungsbeziehung in den vorliegenden Studien. Die Daten zur Tumorinzidenz aus der ersten, 1986 publizierten tierexperimentellen Studie, scheinen auf eine ausgeprägte nichtlineare Dosis–Wirkungsbeziehung hinzudeuten. Nur bei der höchsten getesteten Dosis treten signifikant erhöhte Tumorzahlen auf. Diese Interpretation einer nichtlinearen Dosis–Wirkungsbeziehung lässt auch die zweite publizierte Studie zu. Vom BgVV wird auf die Grenzen der Interpretationsmöglichkeiten angesichts der doch begrenzten Tierzahlen hingewiesen. Auch von den Experten wird gewarnt, angesichts der offenen Fragen zum Mechanismus aus den Tumordaten vorschnell eine „sichere Dosis“ im Sinne eines Schwellenwertes abzuleiten.

39. Aus den beiden vorliegenden epidemiologischen Studien haben sich keine statistisch zu sichernden Hinweise auf eine Erhöhung der Krebsinzidenz bei Personen mit vorangegangener, auch langzeitiger Acrylamidexposition über die Luft am Arbeitsplatz ergeben. Allerdings war die Macht (Power) selbst in der Studie mit dem größten Studienumfang mit 80 % zu gering, um ein um weniger als 25 % erhöhtes allgemeines Krebsrisiko mit hoher Sicherheit zu entdecken. Für manche Krebsarten, z.B. Hirntumor hätte eine dreifache Erhöhung (entspricht >300 %) vorliegen müssen, um in dieser Studie erkennbar zu sein. Diese Studien können daher nicht herangezogen werden, um die aus dem Tierversuch abgeleitete krebsauslösende Wirkung von Acrylamid als für den Menschen irrelevant darzustellen.

40. Als schwerwiegende, nicht-reversible Wirkungen sind Neurotoxizität und Reproduktionstoxizität von Acrylamid anzusehen. Für diese Effekt kann das Vorhandensein einer Dosis ohne Effekt (NOAEL) angenommen werden, und für die Bewertung des Risikos kann die „Margin of Safety“ Betrachtung angewendet werden. Die Experten waren sich darin einig, dass für eine Risikobetrachtung bei Expositionshöhen, wie sie derzeit durch Lebensmittel bekannt sind, die reproduktionstoxische Wirkung nicht weiter verfolgt werden muss, da im Tierversuch Effekte dieser Art erst bei Dosierungen von 12 mg/kg/Tag (LOAEL) bei einem NOAEL von 5 mg/kg/Tag auftraten. Bei den neurotoxischen Wirkungen - ebenfalls ein empfindlicher Endpunkt - scheint die Fähigkeit des Acrylamids mit Proteinen selektiv reagieren zu können, eine Rolle zu spielen. Die Bewertung der vorliegenden tierexperimentellen Daten zur Neurotoxizität lässt erkennen, dass hier der NOAEL (0,5 mg/kg/Tag) mit einiger Unsicherheit, ob er nicht bereits bei 0,2 mg/kg/Tag läge, abgeleitet werden kann. Im Tierversuch waren neben diskreten Schädigungen des zentralen Nervensystems bei höheren Dosen bei Dosen von 2 mg/kg/Tag auch nach Absetzen anhaltende und z. T. irreversible Schädigungen der peripheren Nerven und eine Beeinträchtigung der Nervenleitungsgeschwindigkeit gefunden worden.

41. Eine lebhafte Diskussion ergab sich auf der Basis unterschiedlicher Berechnungsansätze über einen möglichen „Sicherheitsabstand“ bei Akzeptanz einer nichtlinearen Dosis–Wirkungsbeziehung bei der Kanzerogenität und eines Schwellenwertes bei der Neurotoxizität. Bei Zugrundelegen eines niedrigen Durchschnittsverzehrs von etwa 1 µg/kg Kgw/Tag (ohne nähere Kenntnis der Stabilität und Bioverfügbarkeit von Acrylamid in Lebensmitteln), scheint das Risiko gering zu sein. Das BgVV stellte aber zur Debatte, dass man die so genannten Hochverzehrer (mit z.B. einem täglichen Verzehr von ca. 200 g Pommes frites), berücksichtigen müsse. Vorgetragene Expertenschätzung kamen für Kinder je nach Alter und Körpergewicht zu Extremwerten der täglichen Aufnahme von 10 bis zu 25 µg/kg Kgw/Tag, wenn man die entsprechenden Körpergewichte und Verzehrsmengen berücksichtigt. Der Extremwert ergäbe sich, wenn man die Berechnungen für ein vierjähriges Kind durchführte. Für Erwachsene ergeben sich nach Berechnungen eines eingeladenen Experten bei Berücksichtigung der höheren Perzentile des Verzehrs für durchschnittliche Langzeitaufnahmen Werte von maximal 0.5 µg/kg Kgw/Tag. Die Diskussion zeigte, dass zumindest für die höher exponierten Gruppen „Sicherheitsabstände“ im Hinblick auf die Qualität der möglichen Effekte gering sind. Es wurde ferner erörtert, dass in die Betrachtung des Sicherheitsabstands auch die Bioverfügbarkeit von Acrylamid aus Nahrungsmitteln für den Menschen einbezogen werden müsste. Bei einer Bioverfügbarkeit von 50 % aus wässriger Lösung bei der Ratte könnten Acrylamid- und Glycidamid-spezifische Hb-Addukte als Marker für die interne Exposition vergleichend eingesetzt werden.

42. Vom BgVV wurde die Frage nach der Gültigkeit von quantitativen Risikoabschätzungen anderer Institutionen gestellt. So hätten die WHO, die US EPA und die schwedische NFA das Krebsrisiko geschätzt, das aus der Aufnahme von 1 µg Acrylamid pro kg Körpergewicht pro Tag resultiere. Die Ergebnisse seien 0.7/1000 (WHO), 4.5/1000 (US EPA) und 10/1000 (schwedische NFA). Dies löste Kommentare zu Sinn und Unsinn dieser Modelle aus und brachte zutage, dass die Wahl der Modelle (deren biologische Bedeutung unerwiesen ist) bei weitem mehr Einfluss auf das Ergebnis hat als die Daten selbst. Es wurde dabei erwähnt, dass bei Anwendung solcher Modelle auf Daten zur Kanzerogenität von Ethylcarbamat über dreizehn Zehnerpotenzen variierende Ergebnisse erhalten wurden. Umso wichtiger sei es daher, angesichts des zweifelsfrei vorhandenen Risikos, sich mit dem Mechanismus der Kanzerogenese durch Acrylamid und die Ursachen der nicht-linearen Dosis–Wirkungs–Beziehung zu befassen. Extrapolationen seien nur sinnvoll, wo sie „mechanismusgeleitet“ erfolgen.

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