Zur gesundheitlichen Bedeutung von Nitrofen
Quelle: BgVV 28.05.2002

Bild: Bayerisches Staatsministerium für Gesundheit, Ernährung und Verbraucherschutz

Toxikologische Bewertung von Nitrofen
(unter besonderer Berücksichtigung krebserzeugender und fruchtschädigender Wirkungen)


Kinetik und Metabolismus

Nitrofen wird nach oraler Verabreichung nur teilweise aus dem Darm absorbiert, weitgehend metabolisiert und innerhalb von 96 h vorrangig über den Stuhl (>75 %) und nur zu einem geringen Teil (<15-20 %) im Urin ausgeschieden. Es erfolgt eine Verteilung in viele Organe und Gewebe; die mit Abstand höchsten Rückstände wurden im Fettgewebe gemessen.

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Akute Toxizität

Nitrofen ist von mittlerer akuter Toxizität bei oraler (LD50, Ratte: 740 mg/kg Körpergewicht) und geringer Toxizität bei dermaler und inhalativer Exposition, hat sich aber als haut- und augenreizend erwiesen.

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Gentoxizität

Aus mehreren Untersuchungen geht hervor, dass Nitrofen im Ames-Test an Bakterien mutagen wirkte (Punkt- oder Genmutationen). Im Unterschied dazu erwies sich der Wirkstoff in einer Reihe anderer Testsysteme, u.a. in Säugerzellen und in Tierversuchen, konsistent als negativ, so dass keine definitiven Aussagen zum mutagenen Potential von Nitrofen gemacht werden können.

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Kanzerogenität

Es liegen Langzeitstudien an Ratten und Mäusen vor. Nitrofen hat sich in beiden Spezies als krebserzeugend erwiesen.

Bei Mäusen (Stamm B6C3F1) wurde in zwei separaten Studien über jeweils 18 Monate eine deutlich erhöhte Inzidenz von Lebertumoren festgestellt.

Inzidenz von Lebertumoren bei Mäusen; erste Studie (NCI, USA, 1978)

Dosis 0 mg/kg Futter (Kontrolle)

ca. 2350 mg/kg Futter (ca. 336 mg/kg KG/d)

ca. 4700 mg/kg Futter (ca. 671 mg/kg KG/d)
             
Geschlecht m w m w m w
Karzinome 4/20 0/0 36/49 36/41 46/48 43/44

 KG: Körpergewicht, m: männlich, w: weiblich

Inzidenz von Lebertumoren bei Mäusen; zweite Studie (NCI, USA, 1979)

Dosis 0 mg/kg Futter (Kontrolle) ca. 3000 mg/kg Futter (ca. 429 mg/kg KG/d) ca. 6000 mg/kg Futter (ca. 857 mg/kg KG/d)
             
Geschlecht m w m w m w
Adenome 1/20 0/18 18/49 9/48 20/48 17/50
Karzinome 0/20 0/18 13/49 5/48 20/48 13/50
Blastome 0/20 0/18 3/49 1/48 4/48 0/50

  KG: Körpergewicht, m: männlich, w: weiblich

Bei den männlichen Tieren ergaben sich in der ersten Studie darüber hinaus Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von bösartigen Tumoren, die ihren Ausgang von den Wänden der Blutgefäße nahmen (Hämangiosarkome) und in der Leber, der Milz und der Bauchhöhle gefunden wurden. Dieser Befund konnte allerdings in der zweiten Studie und generell bei den weiblichen Tieren nicht bestätigt werden.

In einer Studie an Osborne-Mendel-Ratten wurde bei den weiblichen Tieren dosisabhängig ein vermehrtes Vorkommen eines bei dieser Tierart sehr selten auftretenden Adenokarzinoms des Pankreas festgestellt (0/130 bei den Kontrolltieren; 2/50 in der niedrigen Dosis von 1300 mg/kg Futter, ca. 65 mg/kg Körpergewicht /d, und 7/50 bei 2600 mg/kg Futter, ca. 130 mg/kg Körpergewicht /d). Bei Ratten eines anderen Stammes (Fischer 344) war die Tumorhäufigkeit jedoch nicht erhöht.

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Reproduktionstoxizität und Teratogenität

In einer Mehrgenerationenstudie an Ratten wurden bei Dosierungen ab 100 mg/kg im Futter (ca. 6,7 mg/kg Körpergewicht/d) eine Zunahme von Totgeburten und insbesondere eine erhöhte postnatale Sterblichkeit der Nachkommen festgestellt. Bei Nitrofen-Konzentrationen ab 10 mg/kg im Futter (ca. 0,67 mg/kg Körpergewicht/d) ergaben sich Hinweise auf eine verminderte Konzeptionsrate.

Nitrofen zeigte bei Ratten und Mäusen fruchtschädigende (entwicklungsschädigende) Wirkungen.

Bei Mäusen wurden Hydrocephalus und Mikrophthalmie beobachtet, darüber hinaus Gaumenspalten und eine verzögerte Skelettentwicklung. Eine Dosis ohne erkennbare schädliche Wirkung (NOAEL; No Observed Adverse Effect Level) für fruchtschädigende Wirkungen konnte nicht festgestellt werden, da auch in der niedrigsten geprüften Dosis von 6,25 mg/kg Körpergewicht/d noch das Gewicht verschiedener Organe reduziert war.

Bei Ratten traten bei einmaliger Verabreichung von 150 mg/kg Körpergewicht/d am 11. Tag der Trächtigkeit Missbildungen wie Deformationen des Herzens, Hydronephrose und insbesondere Zwerchfellausbuchtungen (Hernien) auf. Die mehrfache Verabreichung kleinerer Dosen führte ebenfalls zu entsprechenden Missbildungen. Eine Dosis ohne erkennbare schädliche Wirkung (NOAEL) konnte nicht festgestellt werden, da auch in der niedrigsten geprüften Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht/d die Häufigkeit von Nierenbeckenerweiterung bzw. bei einer Dosis von 1,39 mg/kg Körpergewicht/d die Häufigkeit von Zwerchfellhernien erhöht war.

Die verminderte Lebensfähigkeit der Nachkommen bei beiden Spezies scheint vorrangig mit einer Verzögerung der Lungenreifung (Hypoplasie der Lungen) im Zusammenhang zu stehen. Die Wirkungen insbesondere auf das Zwerchfell und die Lungen sind so spezifisch, dass Nitrofen als positive Referenzsubstanz für die Untersuchung entsprechender Fragestellungen Verwendung findet.

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